RHEUMATOID ARTHRITIS

 

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyebab paling umum dari peradangan sendi kronis. RA adalah penyakit inflamasi autoimun kronis, progresif, dan sistemik yang mempengaruhi banyak jaringan dan organ, tetapi terutama merusak sendi sinovial. Proses inflamasi ini menghasilkan respon inflamasi (sinovitis) dari sinovium, menyebabkan proliferasi sel sinovial, produksi cairan sinovial yang berlebihan, dan pembentukan pembuluh darah a di sinovium. Proses inflamasi ini biasanya menyebabkan kerusakan pada tulang rawan artikular dan sendi pergelangan kaki. Gambaran yang paling umum adalah poliartritis dan tenosinovitis simetris, kaku di pagi hari, peningkatan ESR, dan autoantibodi terhadap imunoglobulin (faktor rheumatoid) dalam serum.

1. Rheumatoid Arthritis

merupakan penyakit Autoimun progresif dengan inflamasi kronik yang menyerang sistem muskuloskeletal namun dapat melibatkan organ dan sistem tubuh secara keseluruhan, yang ditandai dengan pembengkakan, nyeri sendi serta destruksi jaringan sinovial yang disertai gangguan pergerakan diikuti dengan kematian prematur.

Sel B, sel T, dan sitokin pro inflamasi berperan penting dalam patofisiologi RA. Hal ini terjadi karena hasil diferensiasi dari sel T merangsang pembentukan IL-17, yaitu sitokin yang merangsang terjadinya sinovitis. Sinovitis adalah peradangan pada membran sinovial, jaringan yang melapisi dan melindungi sendi. Sedangkan sel B berperan melalui pembentukan antibodi, mengikat patogen, kemudian menghancurkannya. Kerusakan sendi diawali dengan reaksi inflamasi dan pembentukan pembuluh darah baru pada membran sinovial. Kejadian tersebut menyebabkan terbentuknya pannus, yaitu jaringan granulasi yang terdiri dari sel fibroblas yang berproliferasi, mikrovaskular dan berbagai jenis sel radang. Pannus tersebut dapat mendestruksi tulang, melalui enzim yang dibentuk oleh sinoviosit dan kondrosit yang menyerang kartilago. Di samping proses lokal tersebut, dapat juga terjadi proses sistemik. Salah satu reaksi sistemik yang terjadi ialah pembentukan protein fase akut (CRP), anemia akibat penyakit kronis, penyakit jantung dan osteoporosis.

Etiologi

Penyebab RA sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Beberapa faktor yang diduga menjadi penyebab RA antara lain : (1) Faktor genetik; (2) Reaksi inflamasi pada sendi dan selubung tendon; (3) Faktor rheumatoid; (4) Sinovitis kronik dan destruksi sendi; (5) Gender; (6) Infeksi.

Patologi

RA adalah penyakit sistemik,namun karakteristik lesi terlihat pada sinovium atau dalam nodul rheumatoid. Sinovium dipenuhi pembuluh-pembuluh darah baru dan sel-sel inflamasi.

 Diagnosis Rheumatoid Arthritis

Diagnosis rheumatoid arthritis didasarkan pada anamnesis tampilan klasik berupa kekakuan, nyeri, serta bengkak pada sendi. Pemeriksaan fisik yang ditemukan khas pada rheumatoid arthritis adalah pembengkakan sendi yang simetris dengan konsistensi kenyal dan spongy.  Pemeriksaan penunjang yang membantu dalam diagnosis rheumatoid arthritis meliputi hasil laboratorium seperti faktor rheumatoid dan penanda inflamasi, serta pemeriksaan radiologi yang menunjukkan sinovitis dan erosi periartikular.

OBAT	ONSET	DOSIS	KETERANGAN
Sulfasalazin	1-2 bulan	1x500mg/hari/io ditingkatkan setiap minggu hingga 4x500mg/hari	Digunakan sebagai lini pertama
Metotreksat	1-2 bulan	Dosis awal 7,5-10 mg/ minggu/IV atau peroral 12,5- 17,5mg/minggu dalam 8-12 minggu	Diberikan pada kasus lanjut dan berat. Efek samping: rentan infeksi, intoleransi GIT, gangguan fungsi hati dan hematologik
Hidroksiklorokuin	2-4 bulan	400 mg/hari	Efek samping: penurunan tajam penglihatan, mual, diare, anemia hemolitik
Asatioprin	2-4 bulan	50-150 mg/hari	Efek samping: gangguan hati, gejala GIT, peningkatan TFH
D-penisilamin	3-6 bulan	250-750mg/hari	Efek samping: stomatitis, proteinuria, rash

 

Obat Yang Dapat Diberikan Untuk Pasien Rheumatoid Arthritis : 

1. Obat antirematik (disease-modifying antirheumatic drugs), Contoh obat ini antara lain methotrexate, leflunomide, hydroxylchloroquine, sulfasalazine, adalimumab, etanercept, atau infliximab
2. Obat antiinflamasi nonsteroid, Contoh obat jenis ini adalah meloxicam, diclofenac dan ibuprofen
3.  Obat kortikosteroid, Contoh obat ini adalah prednisone dan methylprednisolone 

Adapun uraian farmakologi dari Metotrekstat :
1.    Indikasi
Indikasi penggunaan methotrexate atau metotreksat adalah untuk mengobati beberapa jenis kanker, serta mengontrol gejala psoriasis dan rheumatoid arthritis. Selain itu, methotrexate dapat menjadi pilihan untuk pengobatan mikosis fungoides, penyakit Crohn, dan kehamilan ektopik.
2.    Dosis
Dosis awal 7,5-10 mg/ minggu/IV atau peroral 12,5- 17,5mg/minggu dalam 8-12 minggu.
3.    Mekanisme Kerja
Methotrexate (MTX) bekerja melalui berbagai cara, tergantung pada indikasi mana yang digunakan untuk mengobatinya. Bekerja dengan sifat anti-inflamasi dan imunosupresif paling tidak dimediasi melalui penghambatan interleukin-6, interleukin-8 dan TNF-α.

Farmakodinamik 

Methotrexate menghambat dihidrofolat reduktase, yang dapat mengubah dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat, yang digunakan sebagai pembawa karbon tunggal untuk mensintesis nukleotida purin dan timidilat untuk sel DNA Proses sintesis, perbaikan dan replikasi. Oleh karena itu, metotreksat memiliki efek anti-metabolik sensitif pada sel-sel yang secara aktif berkembang biak, misalnya, sel ganas, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Ketika proliferasi sel ganas di jaringan lebih besar dari pada jaringan normal, metotreksat akan mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresif yang kuat, meskipun mekanisme kerjanya tidak jelas. Obat tersebut diduga dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Karena efek imunosupresif ini, methotrexate dapat digunakan untuk mengobati gejala rheumatoid arthritis yang parah.

Farmakokinetik

 Penyerapan Methotrexate tergantung pada dosis yang diberikan dan biasanya diserap dengan baik di saluran pencernaan, dengan ketersediaan hayati rata-rata sekitar 60%. Methotrexate terutama dimetabolisme di hati dan sel, dan diekskresikan melalui ginjal.

Daya serap

Pada orang dewasa, absorpsi metotreksat oral bergantung pada dosis. Kadar serum puncak dicapai dalam 1-2 jam. Diberikan dosis 30 mg / m2 atau kurang, metotreksat biasanya diserap dengan baik dan ketersediaan hayati rata-rata sekitar 60%. Pada dosis> 80 mg / m2, absorpsi berkurang secara signifikan, yang mungkin disebabkan oleh kejenuhan.

Distribusi

Setelah pemberian Methotrexate intravena, distribusi awal sekitar 0,18 L / kg (18% dari berat badan). Kemudian volume tetap distribusi metotreksat sekitar 0,4-0,8 L / kg (40-80% berat badan). Ketika konsentrasi serum lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif adalah cara utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada sekitar 50% protein dan dapat ditransfer oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol dan fenitoin. Ketika diberikan secara oral atau parenteral, metotreksat tidak dapat melewati penghalang cairan serebrospinal dalam jumlah terapeutik. Pemberian intratekal dapat mencapai konsentrasi obat CSF yang tinggi.

metabolisme

 Metabolisme Methotrexate terjadi di hati dan sel, dan diubah menjadi asam poliglutamat, yang dapat diubah kembali menjadi metotreksat oleh hidrolase enzimatik. Sejumlah kecil Methotrexate poliglutamat akan bertahan lama di jaringan dan akan berbeda di setiap jaringan. Hal ini menyebabkan efek yang berbeda dari obat dan retensi obat di setiap sel, jaringan dan jenis tumor. Methotrexate oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.

Setengah waktu 

Waktu paruh Methotrexate dalam pengobatan psoriasis, artritis reumatoid atau obat antitumor dosis rendah <30 mg / m2 adalah 3-10 jam. Waktu paruh Methotrexate dosis tinggi bisa mencapai 8-15 jam.

Pengeluaran 

Ekskresi Methotrexate terutama melalui ginjal. Dengan pemberian intravena, 80-90% dosis obat non-metabolik akan dikeluarkan dalam waktu 24 jam. Pada saat yang sama, ekskresi empedu hanya kurang dari 10% dari dosis.

Resistensi

Resistensi Methotrexate dalam pengobatan osteosarkoma disebabkan oleh mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu penggunaan frekuensi tinggi akan menyebabkan penurunan ekspresi pembawa folat tereduksi (RFC), yang mengarah pada interupsi transpor metotreksat. Pada saat yang sama, resistensi terhadap metastasis paru mungkin disebabkan oleh peningkatan dihidrofolat reduktase (DHFR), sehingga terdapat perbedaan antara tumor primer dan metastasis itu sendiri.

Efek Samping

Efek samping methotrexate atau metotreksat yang umum terjadi berupa intoleransi gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, anoreksia, dan stomatitis, selain itu dapat terdapat juga keluhan pusing, rasa kantuk atau depresi sumsum tulang. Obat ini juga dapat meningkatkan risiko efek samping yang serius jika berinteraksi dengan obat lain, hal ini disebabkan karena methotrexate dapat mengubah cara kerja obat lain.

Kontraindikasi

Kontraindikasi penggunaan methotrexate atau metotreksat adalah untuk ibu hamil,  pasien dengan penyakit liver, imunodefisiensi, hipoplasia sumsum tulang, leukopenia, trombositopenia, serta pasien yang hipersensitivitas.

DAFTAR PUSTAKA 

Ayu,K.M. 2018. Rheumatoid Arthritis. Denpasar, erepo Unud.

Fauzi, A. 2019. Rheumatoid Arthritis. Jurnal Kedokteran Universitas Lampung. Vol. 3 (1) : 167-175.

Pusat Informasi Obat Nasional Badan POM RI. 2015. Metotreksat. BPOM RI : Jakarta

   

PERMASALAHAN

1. Mengapa penggunaan Methotrexate dosis tinggi menyebabkan waktu paruh obat lebih lama? Jelaskan mekanisme terjadinya

2. jelaskan mengapa perempuan lebih berpeluang terkena artritis rematoid lebih besar daripada laki-laki dengan perbandingan 3:1 ?

3. mengapa methotrexate jika dikonsumsi bersaam dengan penisillin menjadi toksisitas ?