RHEUMATOID ARTHRITIS

 

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyebab paling umum dari peradangan sendi kronis. RA adalah penyakit inflamasi autoimun kronis, progresif, dan sistemik yang mempengaruhi banyak jaringan dan organ, tetapi terutama merusak sendi sinovial. Proses inflamasi ini menghasilkan respon inflamasi (sinovitis) dari sinovium, menyebabkan proliferasi sel sinovial, produksi cairan sinovial yang berlebihan, dan pembentukan pembuluh darah a di sinovium. Proses inflamasi ini biasanya menyebabkan kerusakan pada tulang rawan artikular dan sendi pergelangan kaki. Gambaran yang paling umum adalah poliartritis dan tenosinovitis simetris, kaku di pagi hari, peningkatan ESR, dan autoantibodi terhadap imunoglobulin (faktor rheumatoid) dalam serum.

1. Rheumatoid Arthritis

merupakan penyakit Autoimun progresif dengan inflamasi kronik yang menyerang sistem muskuloskeletal namun dapat melibatkan organ dan sistem tubuh secara keseluruhan, yang ditandai dengan pembengkakan, nyeri sendi serta destruksi jaringan sinovial yang disertai gangguan pergerakan diikuti dengan kematian prematur.

Sel B, sel T, dan sitokin pro inflamasi berperan penting dalam patofisiologi RA. Hal ini terjadi karena hasil diferensiasi dari sel T merangsang pembentukan IL-17, yaitu sitokin yang merangsang terjadinya sinovitis. Sinovitis adalah peradangan pada membran sinovial, jaringan yang melapisi dan melindungi sendi. Sedangkan sel B berperan melalui pembentukan antibodi, mengikat patogen, kemudian menghancurkannya. Kerusakan sendi diawali dengan reaksi inflamasi dan pembentukan pembuluh darah baru pada membran sinovial. Kejadian tersebut menyebabkan terbentuknya pannus, yaitu jaringan granulasi yang terdiri dari sel fibroblas yang berproliferasi, mikrovaskular dan berbagai jenis sel radang. Pannus tersebut dapat mendestruksi tulang, melalui enzim yang dibentuk oleh sinoviosit dan kondrosit yang menyerang kartilago. Di samping proses lokal tersebut, dapat juga terjadi proses sistemik. Salah satu reaksi sistemik yang terjadi ialah pembentukan protein fase akut (CRP), anemia akibat penyakit kronis, penyakit jantung dan osteoporosis.

Etiologi

Penyebab RA sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Beberapa faktor yang diduga menjadi penyebab RA antara lain : (1) Faktor genetik; (2) Reaksi inflamasi pada sendi dan selubung tendon; (3) Faktor rheumatoid; (4) Sinovitis kronik dan destruksi sendi; (5) Gender; (6) Infeksi.

Patologi

RA adalah penyakit sistemik,namun karakteristik lesi terlihat pada sinovium atau dalam nodul rheumatoid. Sinovium dipenuhi pembuluh-pembuluh darah baru dan sel-sel inflamasi.

 Diagnosis Rheumatoid Arthritis

Diagnosis rheumatoid arthritis didasarkan pada anamnesis tampilan klasik berupa kekakuan, nyeri, serta bengkak pada sendi. Pemeriksaan fisik yang ditemukan khas pada rheumatoid arthritis adalah pembengkakan sendi yang simetris dengan konsistensi kenyal dan spongy.  Pemeriksaan penunjang yang membantu dalam diagnosis rheumatoid arthritis meliputi hasil laboratorium seperti faktor rheumatoid dan penanda inflamasi, serta pemeriksaan radiologi yang menunjukkan sinovitis dan erosi periartikular.

OBAT	ONSET	DOSIS	KETERANGAN
Sulfasalazin	1-2 bulan	1x500mg/hari/io ditingkatkan setiap minggu hingga 4x500mg/hari	Digunakan sebagai lini pertama
Metotreksat	1-2 bulan	Dosis awal 7,5-10 mg/ minggu/IV atau peroral 12,5- 17,5mg/minggu dalam 8-12 minggu	Diberikan pada kasus lanjut dan berat. Efek samping: rentan infeksi, intoleransi GIT, gangguan fungsi hati dan hematologik
Hidroksiklorokuin	2-4 bulan	400 mg/hari	Efek samping: penurunan tajam penglihatan, mual, diare, anemia hemolitik
Asatioprin	2-4 bulan	50-150 mg/hari	Efek samping: gangguan hati, gejala GIT, peningkatan TFH
D-penisilamin	3-6 bulan	250-750mg/hari	Efek samping: stomatitis, proteinuria, rash

 

Obat Yang Dapat Diberikan Untuk Pasien Rheumatoid Arthritis : 

1. Obat antirematik (disease-modifying antirheumatic drugs), Contoh obat ini antara lain methotrexate, leflunomide, hydroxylchloroquine, sulfasalazine, adalimumab, etanercept, atau infliximab
2. Obat antiinflamasi nonsteroid, Contoh obat jenis ini adalah meloxicam, diclofenac dan ibuprofen
3.  Obat kortikosteroid, Contoh obat ini adalah prednisone dan methylprednisolone 

Adapun uraian farmakologi dari Metotrekstat :
1.    Indikasi
Indikasi penggunaan methotrexate atau metotreksat adalah untuk mengobati beberapa jenis kanker, serta mengontrol gejala psoriasis dan rheumatoid arthritis. Selain itu, methotrexate dapat menjadi pilihan untuk pengobatan mikosis fungoides, penyakit Crohn, dan kehamilan ektopik.
2.    Dosis
Dosis awal 7,5-10 mg/ minggu/IV atau peroral 12,5- 17,5mg/minggu dalam 8-12 minggu.
3.    Mekanisme Kerja
Methotrexate (MTX) bekerja melalui berbagai cara, tergantung pada indikasi mana yang digunakan untuk mengobatinya. Bekerja dengan sifat anti-inflamasi dan imunosupresif paling tidak dimediasi melalui penghambatan interleukin-6, interleukin-8 dan TNF-α.

Farmakodinamik 

Methotrexate menghambat dihidrofolat reduktase, yang dapat mengubah dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat, yang digunakan sebagai pembawa karbon tunggal untuk mensintesis nukleotida purin dan timidilat untuk sel DNA Proses sintesis, perbaikan dan replikasi. Oleh karena itu, metotreksat memiliki efek anti-metabolik sensitif pada sel-sel yang secara aktif berkembang biak, misalnya, sel ganas, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Ketika proliferasi sel ganas di jaringan lebih besar dari pada jaringan normal, metotreksat akan mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresif yang kuat, meskipun mekanisme kerjanya tidak jelas. Obat tersebut diduga dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Karena efek imunosupresif ini, methotrexate dapat digunakan untuk mengobati gejala rheumatoid arthritis yang parah.

Farmakokinetik

 Penyerapan Methotrexate tergantung pada dosis yang diberikan dan biasanya diserap dengan baik di saluran pencernaan, dengan ketersediaan hayati rata-rata sekitar 60%. Methotrexate terutama dimetabolisme di hati dan sel, dan diekskresikan melalui ginjal.

Daya serap

Pada orang dewasa, absorpsi metotreksat oral bergantung pada dosis. Kadar serum puncak dicapai dalam 1-2 jam. Diberikan dosis 30 mg / m2 atau kurang, metotreksat biasanya diserap dengan baik dan ketersediaan hayati rata-rata sekitar 60%. Pada dosis> 80 mg / m2, absorpsi berkurang secara signifikan, yang mungkin disebabkan oleh kejenuhan.

Distribusi

Setelah pemberian Methotrexate intravena, distribusi awal sekitar 0,18 L / kg (18% dari berat badan). Kemudian volume tetap distribusi metotreksat sekitar 0,4-0,8 L / kg (40-80% berat badan). Ketika konsentrasi serum lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif adalah cara utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada sekitar 50% protein dan dapat ditransfer oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol dan fenitoin. Ketika diberikan secara oral atau parenteral, metotreksat tidak dapat melewati penghalang cairan serebrospinal dalam jumlah terapeutik. Pemberian intratekal dapat mencapai konsentrasi obat CSF yang tinggi.

metabolisme

 Metabolisme Methotrexate terjadi di hati dan sel, dan diubah menjadi asam poliglutamat, yang dapat diubah kembali menjadi metotreksat oleh hidrolase enzimatik. Sejumlah kecil Methotrexate poliglutamat akan bertahan lama di jaringan dan akan berbeda di setiap jaringan. Hal ini menyebabkan efek yang berbeda dari obat dan retensi obat di setiap sel, jaringan dan jenis tumor. Methotrexate oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.

Setengah waktu 

Waktu paruh Methotrexate dalam pengobatan psoriasis, artritis reumatoid atau obat antitumor dosis rendah <30 mg / m2 adalah 3-10 jam. Waktu paruh Methotrexate dosis tinggi bisa mencapai 8-15 jam.

Pengeluaran 

Ekskresi Methotrexate terutama melalui ginjal. Dengan pemberian intravena, 80-90% dosis obat non-metabolik akan dikeluarkan dalam waktu 24 jam. Pada saat yang sama, ekskresi empedu hanya kurang dari 10% dari dosis.

Resistensi

Resistensi Methotrexate dalam pengobatan osteosarkoma disebabkan oleh mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu penggunaan frekuensi tinggi akan menyebabkan penurunan ekspresi pembawa folat tereduksi (RFC), yang mengarah pada interupsi transpor metotreksat. Pada saat yang sama, resistensi terhadap metastasis paru mungkin disebabkan oleh peningkatan dihidrofolat reduktase (DHFR), sehingga terdapat perbedaan antara tumor primer dan metastasis itu sendiri.

Efek Samping

Efek samping methotrexate atau metotreksat yang umum terjadi berupa intoleransi gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, anoreksia, dan stomatitis, selain itu dapat terdapat juga keluhan pusing, rasa kantuk atau depresi sumsum tulang. Obat ini juga dapat meningkatkan risiko efek samping yang serius jika berinteraksi dengan obat lain, hal ini disebabkan karena methotrexate dapat mengubah cara kerja obat lain.

Kontraindikasi

Kontraindikasi penggunaan methotrexate atau metotreksat adalah untuk ibu hamil,  pasien dengan penyakit liver, imunodefisiensi, hipoplasia sumsum tulang, leukopenia, trombositopenia, serta pasien yang hipersensitivitas.

DAFTAR PUSTAKA 

Ayu,K.M. 2018. Rheumatoid Arthritis. Denpasar, erepo Unud.

Fauzi, A. 2019. Rheumatoid Arthritis. Jurnal Kedokteran Universitas Lampung. Vol. 3 (1) : 167-175.

Pusat Informasi Obat Nasional Badan POM RI. 2015. Metotreksat. BPOM RI : Jakarta

   

PERMASALAHAN

1. Mengapa penggunaan Methotrexate dosis tinggi menyebabkan waktu paruh obat lebih lama? Jelaskan mekanisme terjadinya

2. jelaskan mengapa perempuan lebih berpeluang terkena artritis rematoid lebih besar daripada laki-laki dengan perbandingan 3:1 ?

3. mengapa methotrexate jika dikonsumsi bersaam dengan penisillin menjadi toksisitas ?

HEMATOLOGI (II)

 Hematologi merupakan salah satu cabang ilmu kesehatan yang memplajari tentang darah,organ hematopoletik danpenyakitnya. Seperti yang telah disebutkan pada topik sebelumnya,kali ini saya kan menjelaskan apa itu Fibrinolisis dan Anti Fibrinolisis.

1. Fibrinolisis

   Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis atau sumbu dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktif utama plasmin. Plasmin dapat menghancurkan fibrin dan pembekuan darah. Sistem ini pada dasarnya kebalikan dari sistem koagulasi. Pembekuan darah membentuk bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau pendarahan,sedangkan sistem fibrinolitik melakukan hal sebaliknya untuk memastikan sirkulasi darah yang baik. Fibrin juga berperan dalam penyembuhan luka,dalam kondisi fisiologis cedera,tubuh manusia akan memicu pelepasan sitokin,yang akan menyebabkan peningkatan neutrofil dan makrofag,sehingga meningkatkan plasminogen. Plasminogen diaktivasi oleh plasmin yang kan membantu jaringan baru untuk menutupi luka.

Fungsi Fibrinolisis :

1. Menghancurkan fibrin yang terbentuk agar tidak menjadi penghambat aliran darah
2. Menyebabkan lisis dari fibrin dan sel endotel secara utuh kembali
3. Batasan pembentukan fibrin di area luka, tujuan dari hemostatis tersier adalah untuk mengontrol aktivitas koagulasi agar tidak menjadi berlebihan

Adapun faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu :

1. Umur dimana proses fibrinolitik terjadi,dimana proses pada anak dan dewasa lebih cepat daripada proses pada orang tua.
2. Merokok dapat meningkatkan fibrinogen darah,menambha agregasi trombosit,meningkatkan  homoglobin, dan viskositas darah.
3. Latihan fisik dapat merangsang aktifitas fibrinolitik darah selama latihan fisik.

Proses Penyembuhan Luka Sistem Fibrinolisis:

A. Hemostatis dan Inflamasi

       Fase pertama dimulai dari terjadinya cedera dan berlangsung kurang lebih 24 - 48 jam. Tahap ini ditandai dengan kerusakan jaringan yang menyebabkan darah terpapar ke jaringan, memicu kaskade koagulasi dan peradangan atau pembengkakan. Tujuan utama dari kedua reaksi tersebut adalah untuk menghentikan pendarahan.

       Pada fase pertama ini,sistem fibrinolitik dikompresi untuk memungkinkan pembentukan fibrin dan mengikuti proses stabilitasi bekuan. Jringan fibrin yang terbentuk tidak hanya membantu menghentikan pendarahan,tetapi juga mencegah mikroorganisme emasuki tubuh melalui luka.

       Oleh karena itu, sistem koagulasi sementara dapat bertindak sebagai penghalang jaringan mukosa. Jaringan fibrin ini juga dapat memandu sel lain untuk bermigrasi ke lokasi cedera dan memicu proliferasi fibroblas.

        Selain hemostatis, jaringan yang terluka juga akan memicu proses inflamasi (peradangan) atau inflamasi. Hal ini terbukti pada respon seluler yang ditandai dengan perpindahan leukosit ke lokasi luka. Selain itu,ada tanda-tanda peradangan lainnya, seperti edema dan eritama. Respon inflmasi lengkap ini akan terjadi dalam 24 jam dan mungkin selama dua hari.

B. Fase proliferasi

         Fungsi utama dari tahap ini adalah mengurangi area luka yang mengalami penyusutan dan fibrolissi serta membentuk penghalang epitel. Pada tahap ini terlihat jelas bahwa luka ditutup melalui proses angiogenesis,fibrosis,dan reepitelisasi. Proses ini terjadi antara 48 jam pertama cendera dan 14 hari setellah timbulnya luka.

         Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru untuk memulihkan aliran darah guna memperoleh nutrisi dan mendukung regenerasi jaringan. Proses ini terkoodirnasi dan melibatkan proliferasi sel endotel,penataan ulang membran basal,perpindaha struktur tubulus ginjal dan perekrutan sel perivaskular,dan kontraksi terjadi selama fase proliferasi untuk menutup luka.

         Kontraksi ini dilakukan oleh fibroblas,ada fibroblas mirip aktin yang disebut miofibroblas. Sel-sel ini bisa menyusut ,sehingga bisa membantu menutup luka saat berproliferasi. Proses selanjutnya setelah pembentukan jaringan granulasi adalah re-epitelisasi. Melalui pensinyalan sitokin,epitel yang sehat disekitar luka kan berkembang biak dan berpindah ke tempat yang teluk. dengan bantuan jaringan granulasi dan kontraktil,area luka secara bertahap akan menutup dan digantikan oleh jaringan epitel baru.

C. Fase Remodelling

         Tahap terakhir dari penyembuhan luka adalah remodelling. Tahap ii dimulai dua hingga tiga minggu setelah timbulnya luka dan dapat berlangsung hingga satu tahun atau lebih. Tujuan utama dari tahap ini adalah untuk mendapatkan kekuatantarik yang cukup melalui reorganisasi,degredasi,dan sintesis matriks,ekstraseluler. 

         Selain proses normalisasi jaringan,pada tahap ini jaringan granulasi juga disesuaikan untuk membentuk jaringan parut sehingga mengurangi jumlah sel dan pembuluh darah. Selain itu,jaringan parut juga meningkatkan konsentrasi serat kolagen. Pada tahap ini, elemen jaringan telah matang dan proses inflamasi telah teratasi. Dengan menutup luka kolagen tipe IIII akan terdegredasi dan sintesis kolagen tipe I akan meningkat.

2. Anti fibrinolitik

       Antifibrinolitik adalah golongan obat yang bekerja dengan cara menghambat sistem fibrinolitik, dan sistem fibrinolitik adalah proses berlawanan dari koagulasi atau pembekuan darah. Asam Traneksamat merupakan obat anti fibrinolitik yang banyak digunakan. dan memiliki kegunaan untuk membantu menghentikan pendarahan pada sejumlah kondisi,misalnya cedera,pendarahan akibat menstruasi berlebihan.

Farmakologi :

      Farmakologi asam traneksamat merupakan turunan dari asam amino lisin yang berfungsi untuk menghambat proses fibrinolisis dan mempercepat hemostasis. Farmakokinetik asam traneksamat cepat diserap dalam plasma,dikombinasikan dengan protein dan didistribusikan ke jaringan melalui plasma,sebagian kecil dimetabolisme dan kemudian di eliminasi oleh ginjal.

Farmakokinetik :

    Asam traneksamat akan cepat diabsorbsi dalam plasma dan 50% diabsorbsi melalui saluran gastrointestinal. Dosis akan mencapai puncaknya setelah 1-5 jam,dan kemudian mengikat protein,kemudian melewati plasma darah melalui sawar darah-janin dan berdifusi ke dalam membran sinovial dan cairan sendi,dan kemudian melalui plasma ke jaringan,sebagian kecil obat juga akan metabolisme pada tingkat 5%. Ditemukan dalam urin setelah 72 jam metabolisme,setelah metabolisme obat akan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk urin.

Farmakodinamik :

    Asam traneksamat merupakan turunan dari asam amino lisin,yang dapat bekerja dengan cara menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin denga afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen untuk menonaktifkan plasmin,sehingga tidak terjadinya degredasi fibrin dan faktor pembekuan darah. Selain itu,juga memiliki efek anti inflamasi dan dapat mengurangi jumlah plasmin yang bersirkulasi dipembuluh darah.

                                                  DAFTAR PUSTAKA

Bakta,I.M. 2013. Hematologi Klinik Ringkas,Jakarta : EGC.

Doda,D.,H.Polli.,S.Marunduh dan I.M. Sapulete. 2020. Fisiologi Sistem Hematologi. Yogyakarta,Deepublish.

Firani,N.K. 2018. Mengenali Sel Sel Darah dan Kelainan Darah. Malang : UB Press.

PERMASALAHAN :

1. Mengapa salah satu kontraindikasi dari penggunaan asam traneksamat yaitu pendarahan subarachnoid sedangkan di indikasi obat traneksamat dikatakan memiliki indikasi pendarahan subarachnoid?

2. jelaskan mengapa asam traneksamat banyak digunakan untuk anti fibrinolitik? sedangkan masih banyak obat yang lain apakah yang membedakan nya?

3. Apa yang menyebakan proses fibrinolisis pada orang tua terjadi lebih lama?